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北京航空航天大学樊瑜波Eur. Polym. J.:一步电喷雾

生物医学    2021-09-18 16:19

聚合物载体已被广泛开发为治疗疾病的药物输送系统。载体在维持血液药物浓度水平,减少给药次数,降低药物毒性和提高药物疗效方面发挥着至关重要的作用。常规的药物递送载体通常是球形的,并且可以容易地制备。然而,球形载体随流体流动的能力相对较弱,这不利于人体循环。此外,细胞粘附和靶向效率低于非球形粒子。由于各向异性的优点,非球形微粒表现出循环时间、靶向能力和细胞吞噬速率等优点。

棒状微粒作为药物载体具有高比表面积、细胞通透性快、血液循环时间长、细胞摄取率高等特点。然而,复杂的制备方法,如静电纺丝后的机械拉伸和切割等因素限制了棒状微粒的应用。

 

   近日,北京航空航天大学樊瑜波团队采用低粘度、低浓度、低分子量的聚丙交酯-乙交酯(PLGA)溶液,通过一步电喷雾法制备了尺寸均匀的微棒。与以往采用低浓度前驱体溶液制备聚合物微球的研究结果不同,当溶液浓度和聚合物分子量进一步降低时,可制备出直径为0.5-2.0μm、长度为4-20μm的微棒。此外,在上调负载电压、添加盐和使用高介电常数溶剂后,微棒的长宽比显著降低。根据表面波理论,长径比为4.51·N(N=1、2、3...)的微棒的形成过程与实验数据相吻合。此外,与DOX@PLGA微球相比,阿霉素(DOX)@PLGA微棒显示出更高的包封效率和载药能力。综上,由一步电喷雾制备的微棒在生物医学领域具有广阔的应用前景。相关研究成果以“Studies on Preparation and Formation Mechanism of Poly(Lactide-co-Glycolide) Microrods via One-step Electrospray and An Application for Drug Delivery System”为题目发表于期刊《European Polymer Journal》上。

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图1.不同PLGA(20kDa)浓度(w/v)下样品的SEM图像:(a)30%,(b)10%,(c)4.0%,(d)3.5%,(e)3.0%,(f)1.5%,(g)0.4%;溶剂:THF。比例尺:10μm。(h)PLGA微棒的长度和(i)直径。(j)和(k)具有不同PLGA(20kDa)浓度的前体溶液的粘度。3.0%w/v浓度下,具有不同PLGA分子量的样品的SEM图像:(l)100kDa,(m)60kDa;溶剂:THF。比例尺:10μm。(n)3.0%w/v浓度下,具有不同分子量的PLGA溶液的粘度。(o)PLGA浓度和分子量对电喷雾产品形态的影响,比例尺:5μm。

 

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图2.PLGA(20kDa,3.0%w/v)微粒在不同电压下的SEM图像:(a)7kV,(b)8kV,(c)10kV,(d)14kV;溶剂:THF。比例尺:10μm;(e)PLGA微棒的长度和(f)直径,每种样品至少测量150个微棒的长度和直径。用含不同盐的前体溶液制备的PLGA(20kDa,3.5%w/v)微粒的SEM图像:(g)纯THF,(h)THF/KCl,(i)THF/NaAc,(j)THF/NH4F,比例尺:10μm;(k)PLGA微棒的长度和(l)直径,每种样品至少测量150个微棒的长度和直径。含不同盐的前体溶液的(m)归一化电阻和(n)相应的归一化电导率。(o)负载电压和前驱体溶液电导率对电喷雾产品形态的影响,比例尺:5μm。

 

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图3.用不同溶剂制备的样品的SEM图:(a)丙酮,(b)DCM,(c)THF,(d)DMF,(e)HFIP,(f)DMSO;比例尺:10μm。(g)用丙酮、DCM、THF和TCM制备的PLGA微棒的长度。(h)用丙酮、DCM和THF制备的PLGA微棒的直径,以及用DMF和HFIP制备的PLGA微球的直径,每种样品至少测量200个微粒。

 

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图4.(a)用不同溶剂制备的PLGA(20kDa)微棒的长宽比;用(b)丙酮,(c)DCM和(d)THF制备的PLGA微棒的长宽比,在丙酮、DCM和THF中的每种样品至少测量400、600或800个微棒,n=3,x1、x2、x3、x4和x5是多峰高斯拟合曲线的峰值,并将其与理论值4.51·N(N=1、2、3...)进行比较。用(e)不同浓度,(f)不同负载电压,(g)含有不同盐的前体溶液制备的PLGA(20kDa)微棒的长宽比,在每个样品中至少统计150个微棒的长宽比。

 

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图5.电喷雾过程中的射流破裂和微粒的形成方式:(a)微球,(b)长微棒,N>1,以N=3为例,(c)短微棒,N=1;比例尺:2μm。

 

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图6.(a)制备PLGA微球和微棒以及DOX@PLGA微棒和DOX@PLGA微球的示意图,计算的包封效率和载药量,n=3。(b)与DOX@PLGA微棒或DOX@PLGA微球在0.0625-4mg/mL的浓度下共培养48小时的体外A549细胞的相对活性,n=3。与1mg/mL DOX@PLGA微棒或DOX@PLGA微球体外共培养,将A549细胞在3、6、12、24和48h时的相对活性标准化为未经处理的对照组,n=3。A549细胞在48h时的荧光图像(用AO染色):(d)对照组,(e)DOX组,(f)DOX@PLGA微棒组,(g)DOX@PLGA微球组;比例尺:200μm。(h)相对A549细胞活性在48h时的荧光图像分析,n=3;(c-h)将A549细胞与10μg/mL DOX、0.984mg/mL DOX@PLGA微棒或1.148mg/mL DOX@PLGA微球共培养,这三组中的DOX浓度均为10μg/mL。

 

   高纵横比的微棒是典型的非球形微颗粒,在给药系统中具有强大的应用前景,更容易在体内长期循环,更有利于被靶向细胞吞噬。一步电喷雾制备工艺简单,操作时间短,产品形态均匀。使用高挥发性溶剂,如丙酮、DCM和四氢呋喃,是制备低粘度前驱液微棒和在电喷雾过程中产生均匀尺寸微棒的必要条件。制备微棒的前驱体溶液的分子量和浓度均低于制备微球的溶液。

当使用低粘度前驱体溶液时,在适当的负载电压下,遵循面波理论的射流裂解成4.51·N的液柱,然后由于溶剂的快速挥发而凝固成微棒。适当提高负载电压或前驱体溶液电导率以及使用高介电常数溶剂,使射流表面电荷密度增大,射流频繁破裂使微棒的长径比显著降低。因此,微棒的长径比很容易控制。

 

   PLGA微棒因其较大的比表面积而表现出比微球更高的包封效率和载药能力,负载DOX后对A549细胞的杀伤效率也显著提高。在未来,微棒作为增强组织工程支架机械强度的第二阶段可能提供潜在的机会。综上所述,一步电喷雾技术对于促进微棒在更多领域的应用是非常有效的。