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用于口腔递送难溶性药物的SEDDS负载粘膜粘附纤维贴片

学术动态    2022-07-14 16:13

DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.06.023

 

迄今为止,由于亲脂性药物在唾液中的溶解度差和对黏膜组织的渗透有限,口腔内给药仍然是一项重大挑战。为了克服这些限制,本研究开发了结合粘膜粘附纤维和自乳化药物输送系统(SEDDS)优点的电纺贴片。该纤维体系包括通过平行静电纺丝制备的粘膜粘附巯基化聚丙烯酸纤维和SEDDS负载纤维。系统研究了所制备的粘膜粘附电纺SEDDS贴片的纤维特性、自乳化性、粘膜粘附性,以及药物对猪颊组织的渗透性和生物相容性。这些贴片显示出对SEDDS的高封装效率,不会导致纤维缺陷或泄漏。SEDDS的加入改善了纺丝工艺并降低了纤维直径和纤维尺寸分布。水合依赖性自乳化可使姜黄素在纳米级o/w乳液中的受控释放时间超过3小时。由于巯基化聚丙烯酸纤维的存在,贴片的口腔停留时间延长了200倍。此外,与没有SEDDS的纤维贴片相比,其显著促进了药物向颊组织的渗透。最后,证实了姜黄素负载贴片对人角质形成细胞和成纤维细胞的生物相容性以及增强的治疗效果。粘膜粘附电纺SEDDS贴片代表了一种很有前途的方法,可以克服当前在亲脂性药物口腔粘膜递送方面的挑战,以释放其全部疗效。

 

图1.(A)SEDDS负载纤维和粘膜粘附巯基聚合物(PAA-SH)纤维的平行静电纺丝工艺示意图。(B)所得口腔黏膜贴片包含两种相互连接的纤维类型。(C)含药纤维释放包裹姜黄素的SEDDS纳米乳液。(D)对口腔黏膜的粘附是由巯基聚合物(PAA-SH)纤维介导的。

 

图2.(A)半胱氨酸改性聚丙烯酸(PAA-SH)的合成途径以及PAA-SH纤维-粘蛋白相互作用的图示。(B)未修饰(灰色)和半胱氨酸修饰(绿色)PAA的红外光谱。(C)使用100mM(浅绿色)、150mM(绿色)和200mM(深绿色)EDAC偶联剂时,在PAA与L-半胱氨酸反应后,游离半胱氨酸、游离巯基和总巯基的浓度[μM/g]。(D)未改性PAA(灰色)以及PAA-SH100(浅绿色)、PAA-SH200(绿色)和PAA-SH440(深绿色)的流变学。(E)未改性PAA以及低(PAA-SH100)、中(PAA-SH200)和高(PAA-SH440)巯基化PAA在与新鲜分离的猪粘液(绿色)混合后直接孵育4小时的动态粘度(蓝色),将粘液置于缓冲液中作为对照。

 

图3.含有不同量SEDDS预浓缩物的电纺纤维配方。(A)纺丝溶液的浊度。(B)电纺纤维的扫描电子显微镜图像(放大450倍)。(C)电纺纤维贴片在纤维素纸上的浸出试验。(D)纤维直径分布。

 

图4.(A)平行电纺SEDDS负载纤维与PAA-SH纤维的扫描电子显微镜图像,放大倍数为450倍和(B)1000倍。(C)所得纤维网络的纤维直径分布,显示两种不同的纤维直径群体(红色:PAA-SH;蓝色:SEDDS负载纤维),(D)SEDDS负载纤维和PAA-SH纤维的拉曼光谱,(E)SEDDS负载纤维网络和(F)PAA-SH纤维的假彩色拉曼图像。(G)假彩色拉曼图像的合并叠加。

 

图5.(A)在指定时间点后,置于含有0%SEDDS(灰色)、25%SEDDS(绿色)、50%SEDDS(橙色)、75%SEDDS(紫色)、100%SEDDS(红色)、25%SEDDS+PAA-SH(浅绿色)、50%SEDDS+PAA-SH(浅橙色)和75%SEDDS+PAA-SH(浅紫色)的纳米纤维贴片上的水滴接触角。(B)电纺纤维上水滴的代表性水平图像。(C)在PBS中孵育30秒(白色)、1分钟(浅蓝色)、30分钟(蓝色)和1小时(深蓝色)后,干纤维贴片的膨胀和随后的相对吸水量百分比。

 

图6.(A)在指定时间点后,由0%SEDDS(灰色)、25%SEDDS(绿色)、50%SEDDS(橙色)、75%SEDDS(紫色)、25%SEDDS+PAA-SH(浅绿色)、50%SEDDS+PAA-SH(浅橙色)和75%SEDDS+PAA-SH(浅紫色)配制的纳米纤维贴剂的姜黄素释放。(B)在指定时间点后,含6mg(黄色)、30mg(橙色)或150mg(红色)姜黄素的50%SEDDS配制的纤维的姜黄素释放。(C)在指定时间点后,游离姜黄素在正癸醇叠加层中的分布量,其中姜黄素由源自0%SEDDS(灰色)、50%SEDDS(橙色)和50%SEDDS+PAA-SH(浅橙色)配制的纳米纤维贴片的SEDDS液滴释放,或由分散在脱盐水中的姜黄素负载SEDDS预浓缩液(黑色)释放。

 

图7.(A)在使用脱盐水多次洗涤的过程中,从不含PAA(灰色)、含未改性PAA(浅黄色)、含PAA-SH(黄色)和含PAA-SH*(橙色)的SEDDS贴剂中分离的粘蛋白量。(B)在用脱盐水洗涤6次后,附着在不含PAA(左)、含未改性PAA(左中)、PAA-SH(右中)和PAA-SH*(右)的纳米纤维贴片上的粘液的图像。(C)从新鲜切除的猪颊组织中分离纳米纤维贴片期间测量的体外总粘附功(黄色)和最大分离力(橙色)。(D)不含PAA(白色)、含未改性PAA(浅黄色)、PAA-SH(黄色)和PAA-SH*(橙色)的纳米纤维贴剂的体外口腔停留时间。

 

图8.未处理(A)或与姜黄素孵育后的颊粘膜横截面的明场、荧光和叠加图像,其中姜黄素配制为乳化SEDDS预浓缩物(B)、不含SEDDS预浓缩物和巯基化PAA的电纺纤维贴片(C),或包含平行电纺SEDDS纤维和粘膜粘附PAA-SH纤维的最终纤维(D)。

 

图9.(A)在指定浓度下,与含(全填充条形)或不含(线填充条形)姜黄素以及含(黑)或不含(灰)50%SEDDS的贴剂纳米纤维提取物孵育4小时后,人真皮成纤维细胞(NHDF)的细胞活力。(B)在指定浓度下,与含(全填充条形)或不含(线填充条形)姜黄素以及含(黑)或不含(灰)50%SEDDS的贴剂纳米纤维提取物孵育4小时后,人永生化角质形成细胞(HACAT)的细胞活力。