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骨微生理系统中血管网络的生物制造

期刊综述    2022-03-25 16:24

 

研究背景

 

➣骨骼含有致密的血管网络,这些血管网络对其体内平衡、内分泌功能、矿物质代谢和再生功能至关重要。
 
➣考虑到工程骨骼和血管系统的不同要求,在特定的骨生态位设计约束下的工程血管系统是非常具有挑战性的。
 
➣本文旨在为微生理系统 (MPS)装置中血管化骨组织的生物制造提供技术指导。首先讨论在骨生态位的特定设计约束下,在体外工程更多生理学相关脉管系统的关键工程和生物学考虑。
 
➣探讨血管化骨MPS的新兴应用,并对血管化骨MPS生物制造的现状进行讨论,并提出下一代血管化骨MPS的发展方向。
 
 
脉管系统在骨骼中的作用
 
 
图1. 脉管系统在骨生理学和病理学中的作用。
 
➣血管浸润是软骨内成骨的关键步骤(图1(a)),大多数骨骼在产前发育,产后生长和修复的过程,推动软骨模板转化为新骨。
 
➣脉管系统通过向骨重塑单元提供关键的生长因子和前体细胞,在骨重塑中发挥关键作用。
 
➣脉管系统是骨髓中干细胞生态位的宿主,维持干细胞的幼稚表型,对骨骼功能很重要。
 
➣研究表明,糖尿病中葡萄糖处理失调与血流受损、大鼠长骨血管供应减少有关,并且还与人类骨折风险增加有关。
 
 
 
图2. 不同的支持细胞类型通过不同的蛋白水解机制使细胞外基质发生重构。
 
➣在与 BM-MSCs 的 3D 纤维蛋白基质共培养中,ECs 严重依赖于膜结合金属蛋白酶,特别是 MMP-14 (MT-MMP),MMP 抑制会阻止 EC 萌发(图 2(B))。
 
➣对于 AD-MSCs 和 NHLFs,尽管 MMP 受到抑制,EC 仍会萌发。 NHLFs 和 AD-MSCs 在血管生成过程中通过 MMP 和纤溶酶原激活剂/纤溶酶轴促进 ECs 重塑其细胞外基质 (ECM),需要抑制这两种程序来停止萌发。
 
➣支持细胞类型的选择可能会影响 ECS 形成血管结构的蛋白水解机制,这是支持细胞和 ECM 选择的关键考虑因素,或者在这些系统中使用这些蛋白水解过程的抑制剂会过早诱导 EC。
 
血管化骨 MPS 的生物制造策略
 
图 3. 理想的血管化骨 MPS。
图 4.用于开发血管化骨的生物制造方法。
➣ 在 MPS 中生成并发血管化网络和骨组织的最突出方法是在与 EC 结合并培养以促进血管网络形成之前,在 2D 中分别区分 hBMSCs。
 
➣一旦植入 MPS 装置,成骨分化的 hBMSCs 可以沉积骨相关蛋白,如骨钙素和 ALP,同时也促进 EC 血管生成。
 
➣脱细胞骨基质(DBM)用作支架,以重建血管化骨样生态位,以研究MPS设备中的癌细胞外渗(图4(B))。
 
➣这些装置中的通道包含牛 DBM,并接种了 hBMSCs 和 ECs,以创建骨血管周围的生态位。该系统的设计有利于工程骨组织的主动灌注,由于 DBM 的小梁而产生流速和剪切应力的分布。
 
血管化骨 MPS 生物制造的前瞻性方法
 
图5. 基于当前组织工程技术的血管化骨 MPS 生物制造的前瞻性方法。
 
➣骨类器官或微球可以单独制造和分化以形成矿化胶原基质并用 EC 血管化以形成血管化骨(图 5(A))。
 
➣骨 ECM 本质上是成骨的,可以驱动 BMSC 的成骨并改善组织工程植入物中的血管浸润。 因此,骨 ECM 是一种很有前途的方法,可以将固有的骨血管生成支架材料用于血管化骨 MPS 应用(图 5(B))。
 
➣诱导 hBMSCs 成骨和 ECs 血管网络形成的挑战可通过空间控制的成骨来解决(图 5(C))。
 
➣MPS 系统应设计为最大限度地实时使用非破坏性器官功能读数。这样的读数减少了实验所需的原材料,提供更多时域信息解析,并给出即时反馈。