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用于骨再生的静电纺和3D打印支架

期刊综述    2021-09-18 15:43

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研究背景

➣骨再生工程为制备涵盖细胞、生长因子和其他动力的骨组织再生支架提供了一个极好的平台。

➣本综述旨在总结静电纺丝和3D生物打印技术在骨再生中的应用及支架设计要点。

➣首先简要介绍了骨再生的生物学特性,讨论了具有不同特性、组件和结构的静电纺丝纳米纤维支架在骨再生工程中的应用。

➣最后探讨了电纺丝和3D生物打印在成骨应用方面所面临的挑战和未来前景,以及今后的发展策略和方向。

 

骨修复和重塑阶段

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图1.(A)血肿形成,肉芽组织,软愈伤组织形成和骨再生重塑阶段。(B)不同骨愈合阶段的细胞因子、生长因子和趋化因子的示意图。

 

➣在肉芽组织形成的情况下,血肿占据唯一的空间,对血液循环有不良影响,导致再生过程延长。事实上,凝块收缩并在上皮穿透它之前经历蛋白水解(图 1A)。

➣如图1B所示,血管生成导致相对充足的氧气和营养物质,介导下调VEGF。VEGF与内皮细胞的存活、迁移、成熟和增殖有关。

➣骨折后3 - 4周发生重塑,通常可维持功能3 - 5年。骨的原始形态和力量依赖于重塑,增强这一过程可以带来功能和精确的再生装置。

 

静电纺丝设计用于骨再生

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图2 不同支架的形貌结构以及经过处理的支架的形态。

 

➣由于骨骼的特殊层和结构,为了模仿骨骼的自然生长状态,静电纺丝纤维膜通过仿生粗糙度、动态压缩应变和层影响成骨细胞的增殖和分化。

➣中空纳米纤维在成骨过程中发挥着独特的作用。在直径为0.14 ~ 2.1 μm的电纺纤维中,细胞形态和增殖随表面形貌的变化而变化。

➣利用胶原蛋白自组装技术和静电纺丝技术,通过胶原蛋白液在静电纺丝纤维的孔隙中自组装,设计出分层的微/纳米结构,创造适当的微环境,促进细胞粘附、分化和增殖。

 

3D静电纺丝扩展骨再生

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图3. 显示通过将电纺膜置于3D打印网眼中来加固支架的示意图。

 

➣ Nicholas等人创造性地提出了一种通过三维打印打印网状强化静电纺丝支架的技术,以提高其机械刚度和强度(图5A)。

➣3D打印增强材料增强了电纺支架的力学性能,并在大鼠颅骨缺损中表现出可接受的生物相容性。

➣除了对孔隙率、几何形状和孔隙大小的复杂控制外,生物分子呈现能力和仿生表面的改变也是3D打印支架的重要课题,这决定了3D打印支架能否有效地调控细胞反应。

➣图3D报道了一种通过原位聚合和溶液辅助静电纺丝技术制造3D纳米纤维的创造性方法,该方法显示了增强的生物相容性,以满足动态环境下细胞生长的要求。

 

静电纺丝设计中用于骨再生的药物递送

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图4.不同3D生物活性支架的光学和SEM图像。

 

➣生物材料支架作为一种局部给药系统,可以根据需要释放药物,调节与之接触的细胞的活动。

➣图A研究发现成骨标记物包括骨基质分子沉积和ALP活性,在PLLA纳米纤维上分化的细胞中表达更高。对基本培养基中诱导多能干细胞的成骨能力进行了评估,结果显示诱导多能干细胞的成骨能力得到了促进。

➣使用了聚醚砜(PES)诱导骨形成,并观察骨钙素、骨连接素、胶原蛋白等mRNA的表达上调(图4B)。

➣一些研究发现,在静电纺丝之前,改性支架和在纤维中引入生物材料可以在诱导多能干细胞成骨分化方面发挥更大的潜力。

 

3D生物打印设计中的药物递送

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图5.(A)去铁胺(DFO)修饰3D打印聚己内酯支架及其微观结构和骨再生机制。(B)3D打印与陶瓷功能化纳米粒子配合形成强大的宏观超晶结构。(C)基于挤出3D打印原理打印功能化石墨烯聚合物3D网格的示意图。

 

➣目前临床实践中绝大多数口服药物在治疗骨质疏松方面是无效的。通常这种药物会在不需要它的区域引起非特异性骨形成。此外,药物起效时间过慢,明显滞后于骨组织嵌入或附着于支架的关键阶段。

➣因此,药物、生物活性物质甚至间充质干细胞在骨支架上的应用被广泛认为是一种有效的策略。

➣利用3D打印技术,纳米颗粒可以紧密排列,形成宏观超晶结构(图5B)。在一项研究中,石墨烯薄片被磁铁矿纳米粒子修饰后,其在生物医学领域的应用大大提高。

 

骨类器官的静电纺丝和3D生物打印设计

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图6.不同骨类器官的制备和设计。

 

➣骨膜来源的细胞可以自发地组装在一起,这使得半自主的愈伤组织器官可以规模化生产,在植入后形成骨微器官。

➣类有机化合物也可以根据不同的生物应用组合成定制的结构(图6B)。

➣利用基于多通道微流控芯片的3D打印机,将含有不同细胞组分(人静脉内皮细胞和人骨髓间充质干细胞)的水凝胶进行精确注射,生成比例可调的分割凝胶滴。

➣除了上述微流体与 3D 打印的结合外,当静电纺丝和 3D 打印技术结合使用时,还可以通过逐层的方法获得增强的机械和柔性结构。

 

结论

01

静电纺丝技术和3D生物打印技术在制造骨骼、软骨和骨软骨组织等复杂结构方面具有巨大的潜力。

 

02

将金属、抗生素、消炎剂、抗癌剂或其他天然生物激活剂等材料负载到静电纺丝纤维支架中,也可增强其生物效能。

 

03

优化静电纺丝和3D生物打印的添加和分散方法,用于纳米材料增强的骨组织工程支架,因为材料需要特定的特性,使制造方式高效、有效地发挥作用。

 

04

充分利用现有的静电纺丝和三维生物打印支架来重建多功能支架。目前,支架具有可获得性和较高的临床制造潜力,可以节省设计成本。