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自组装结合生物制造开发具有更高复杂性和层次

期刊综述    2021-09-18 15:32

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研究背景

➣大自然已经进化为使用自组装过程来生长和再生组织和器官,该过程能够以多种尺寸尺度组织各种各样的分子构件。

➣随着生物制造领域的发展,开发创新的方法,以合理的方式使用分子和纳米尺度的元件来构建更复杂的宏观结构是至关重要的。

➣在这篇综述中,强调了将自组装与生物制造结合起来开发更具有生物相关性、活性和功能的结构所面临的机遇、优势和挑战。

➣总结了旨在改善递阶控制的自组装和生物制造方面的最新进展,从三个方面讨论了将自组装与生物制造相结合的工作。

 

 

 

自上而下和自下而上的策略以实现层次结构

 

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图1.自然和合成系统中的自组装。

 

➣生物制造是“通过生物打印或生物组装以及随后的组织成熟过程自动生成具有生物功能的产品”,生物打印被定义为利用分配机制和计算机辅助设计在一个确定的空间组织中控制材料(和细胞)的二维或三维定位。

➣重点介绍了生物墨水的关键材料注意事项,描述了致力于提高其创建更复杂和层次结构的能力的最新工作,并总结了具有潜在用途的生物材料自组装材料的最新技术水平。

 

 

 

传统生物制造中的自组装生物墨水(SABs)

 

 

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图2.分层生物制造。具有自组装功能的生物打印(生物制造)统一的示意图,可跨长度范围对生物分子信号和物理结构进行分层控制。

 

 

➣重点介绍使用挤出、喷墨或采用自组装生物墨水(SAB)的静电纺丝技术。将SAB定义为包含较小成分(如肽、蛋白质、聚合物或DNA)并以可重现方式组装成定义明确的高级结构的SAB。

➣挤出,也被称为“直接墨水书写”,使用气动或机械压力挤出连续的丝状墨水。墨水必须要么在喷嘴开口凝胶或表现出剪切变稀行为,即固体凝胶暂时表现为液体,并在压力下流动。

➣由于可逆的非共价相互作用引起的剪切稀化行为,自组装材料对挤出系统以及一般注射特别有吸引力。肽对挤出的适应性直接转化为多种商业SAB。

➣天然自组装构件如蛋白质和多糖的适应性因其固有的复杂性而受到限制,这也使它们更难以控制和操纵。这样,它们在挤出中的用途需要进行改性以增强流动性和机械性能,通常通过将它们与聚合物结合来完成。

 

 

 

挤出打印

 

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图3.挤压中的自组装。

 

➣SAB的独特优势不仅在于提供类似于ECM的纳米级结构、网络和孔隙,而且还可以精确呈现生物信号。

➣ Yan等人利用PAs将层粘连蛋白模拟头基序列IKVAV偶联到硫磺酸明胶生物墨水上,选择性地将IKVAV呈现在纳米纤维表面,促进胆管形成(图a)。

➣自组装也促进了自愈合材料的设计,使支持水凝胶的挤压成为可能。专注于自组装机制产生的自愈合特性,而不是通过共价键的可逆性。

➣Shin等人通过将碳纳米管分散在DNA和GelMA或HA的混合物中,并分别通过π-π和疏水性相互作用与之自组装,开发了一种导电SAB(图c)。

 

 

喷墨打印机

 

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图4. 喷墨中的自组装。

 

 

➣ 喷墨技术(也称为按需滴注)将堆积在一起的墨滴阵列沉积在一起,形成连续的线。 因此,油墨溶液必须具有足够低的粘度以允许液滴形成并且足够高的粘度以在印刷后保持其形状。

➣交联策略(例如紫外线,热能)通常与细胞不兼容,从而限制了材料的选择。 相比之下,使用SAB进行喷墨打印无需交联步骤,因此可以实现对电池更友好的打印过程。

➣自组装材料缺乏即时的机械强度,特别阻碍了SAB在喷墨印刷中的使用。 为了应对这一挑战,已经使用了多组件SAB。自组装材料缺乏即时的机械强度,特别阻碍了SAB在喷墨印刷中的使用。 为了应对这一挑战,已经使用了多组件SAB。

➣另一种提高SABs机械强度和喷墨打印性能的方法是使用具有自组装能力的超分子聚合物(图C)。

 

 

 

静电纺丝

 

 

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图5. 静电纺丝中的自组装。

 

➣ 静电纺丝依赖于有机溶剂的蒸发或聚合物的冷却来凝固纺丝纤维。使用有机溶剂或高温会阻止电池封装在墨水中。但是,与挤出和喷墨相比,静电纺丝的优势在于可以创建直径范围从纳米到微米的原纤维结构,并且具有很高的机械可调性。

➣Khadka等人设计了一种阴离子多肽,将其在水中旋转,从而使其从无序卷曲转变为β-片状(图a)。这种偏移产生了稳定的纤维,而集电极的几何形状控制纤维的方向(随机或取向)。

➣ 将肽与有机溶剂六氟异丙醇(HFIP)中的低浓度交联剂京尼平混合,以生产部分交联的纺丝纳米纤维。为保持稳定性,进一步交联, 所得纤维包含平均直径为294nm的随机取向的纳米纤维。

➣将生物活性引入静电纺合成高分子支架的另一种方法是利用自组装材料使纺出的纤维表面功能化。

 

 

 

自组装驱动的生物制造技术

 

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图6.自组装的外部指导。

 

➣描述了新的生物制造方法是如何使用自组装作为其作为SAB的应用以外的过程的中心角色,以提供更高层次的复杂性和结构层次。

➣ 通过流体流动产生的水动力为引导分子自组装和制造具有更高层次结构的支架提供了机会。

➣ Sant等人利用局限的单向流引导壳聚糖和结冷胶的组装,报道了管状水凝胶支架(直径约1 mm)的制造,该支架包含微观排列的直径为1-5 µm的排列的原纤维束,从而概括了天然胶原蛋白束的结构(图a)。

➣举例说明了制造过程如何利用外源性力量来引导自组装,同时实现分层控制。

 

结论与未来趋势

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图7. 自组装:生物制造中的新兴领域。

 

➣证明通过结合生物制造和自组装,各种机会正在出现,其中一种方法的优势有助于克服另一种方法的局限性。

➣ 通过这一策略,有可能增强传统的生物打印方法,扩展传统的生物制造工具箱,并开发新的思考方式,建造、制造和增长更多的生物相关和功能的结构。

➣ 将自组装与生物制造相结合,创造前所未有的层次结构,从分子信号的精确呈现扩展到解剖几何的创建。还有一些重要的挑战需要克服,例如自组装立即健壮结构的能力、高成本和可伸缩性约束。