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3D打印制备用于血管再生的组织工程支架

期刊综述    2021-09-18 15:31

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研究背景

➣组织工程是解决再生医学中组织修复和器官置换问题的一种新兴手段。大型组织中细胞的营养物质和氧气供应不足,从而导致了对血管的需求。

➣基于支架的组织工程策略是形成新血管组织的有效方法。对血管的需求促使人们对组织工程血管支架的制备工艺进行了系统的研究。

➣本文综述了血管支架的制备方法、印刷材料和制备工艺的研究现状,并讨论了各种方法的优点和应用领域。特别强调了基于支架的组织工程方法对血管再生的意义和重要性。

➣重点关注3D打印技术和传统制备工艺,讨论了血管支架向临床应用的转化,提出了组织工程血管支架3D打印的四个趋势。

 

 

3D打印支架在体内形成新的血管组织的可行性

 

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图1.血管的组织和分层结构示意图。血管由动脉、小动脉、毛细血管、

静脉和小静脉组成,范围从几微米到几毫米。

 

➣血管由动脉、小动脉、毛细血管、静脉和小静脉组成。动脉和静脉均由外膜、中膜、内膜和内皮组成。

➣小动脉还含有中膜和基底层,外膜是小静脉的组成。毛细血管由有孔的连续结构组成,包括内皮细胞和基底层。其中,毛细血管直径范围为5–10μm,静脉直径为20–3000μm,动脉直径为30–2500μm。

➣组织工程和器官工程是解决供体器官短缺的有前途的技术。血管网络的再生对于成功改造组织或器官至关重要。使用脱细胞的细胞外基质作为可诱导生物材料的脱细胞方法已被证明是在体内形成新血管的有效方法。

 

 

以支架为基础的组织工程创建血管系统支架

 

 

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图2.3D打印血管再生用组织工程支架的制备策略。

 

 

➣通过参数化建模或基于微计算机断层扫描(micro-CT)/磁共振成像(MRI)的3D重建来创建血管支架模型。

➣基于生物材料墨水或生物墨水,通过结合打印材料和基于3D打印的技术(例如3D打印和铸造或电纺或类似Lego的集成技术)来制备支架。

➣在添加了用于细胞生长的生物活性物质后,通过准备好的支架引导组织形成,并伴随支架在体外和体内的适当降解。

➣带有细胞的支架的模式对细胞的定位要比带有细胞接种的支架更好,具有细胞接种的支架有助于新血管组织的多样性。生物反应器有助于细胞培养和组织形成。该方案的一个难题是植入后的器官与人体组织之间的融合。

 

 

 

血管支架的建模方法

 

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图3. 血管支架的建模方法。

 

➣目前,已提出了多种方法来精确建模3D血管支架,例如通过算法和基于微CT的3D重构进行建模。血管支架的常见设计方法包括提取原始结构参数并通过3D建模软件直接设计。

➣ 建模方法分为两类,包括参数设计和逆向工程。

➣参数设计基于生成具有给定参数的3D模型的算法。这是一种使用计算机辅助设计(CAD)的常规建模方法,该方法已广泛用于CAD建模中,可快速构建许多模型。

➣使用可用的建模软件和编程语言构建模型是常用的建模方法。但是,这样的基于函数的建模方法存在一个缺点。所获得的模型通常是规则且简单的,从而导致对异质血管支架的模拟不准确。

➣逆向工程方法通常不用于具有相似特征的结构的大量建模,但是可以通过逆向工程无损提取血管支架的3D结构。当扫描层厚度的精度足够高时,重建的3D模型与原始血管具有良好的解剖匹配。

 

 

3D打印血管支架材料

 

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图4. 常见水凝胶的交联过程及改性SF、功能化MNPs和丝-石墨烯水凝胶的制备。

 

 

➣ 水凝胶具有良好的生物相容性和交联特性,是制备血管支架和组织形成中最常用的生物材料之一。打印后,水凝胶结构通过交联反应固化,保持整体结构。

➣明胶、藻酸盐水凝胶以及GelMA和HA是用于制备血管支架的四种常见水凝胶。明胶和GelMA可以使用对温度敏感的交联剂进行固化。

➣ 如图B所示,通过用GMA修饰SF分子来制备由甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)制成的丝素蛋白(SF)生物材料。

➣材料的合成过程涉及溶液制备和混合、搅拌、溶解、透析、冷冻干燥、挥发、沉淀和超声/超声处理。为了制造仿生血管支架,需要很好地整合打印材料的化学和结构特性。

 

 

3D打印血管支架的制备方法

 

 

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图5. 挤出式3D打印构建血管组织工程支架。

 

➣ 与3D打印技术相结合的三种制造血管支架的常用方法:铸造和3D打印的集成技术、静电纺丝和3D打印的集成技术以及类乐高构造和3D打印的集成技术。

➣通常用于制造血管支架的3D打印包括基于挤出的3D打印、喷墨3D打印和紫外线(UV)辅助3D打印。

➣ 基于挤出型3D打印是最常见的打印方法,但是在打印高分辨率结构时受到限制。

➣喷墨3D打印由于喷嘴直径较小,因此在打印高浓度单元时受到限制。

➣紫外线辅助3D打印发现了对细胞的损害,但紫外线辅助3D打印仍然是用于结构的高精度打印的常用方法。

 

 

静电纺丝与3D打印集成技术

 

 

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图6. 通过静电纺丝和3D打印技术制备血管支架。

 

➣静电纺丝和3D打印的集成技术在组织工程血管支架的制备领域显示出独特的优势,因为通过静电纺丝实现的小直径、小孔径和高孔隙率的参数是血管生理结构的重要特征。

➣ 根据静电纺丝中材料的状态,分为溶液静电纺丝和熔融静电纺丝。溶液电纺的效率很低,有时会引入有毒溶剂以满足工艺要求。通过熔体静电纺丝可以避免这些缺陷。为了提高制备的支架的准确性,研究了静电纺丝的打印速度和路径规划以及集电器的运动速度。

 ➣ 通过将静电纺丝和3D打印相结合,可以轻松制造出具有多孔结构的纳米/超细纤维图案。推测该集成技术用于制备血管支架的功能是通过单独的装置或集成装置来实现的。

 

通过不同集成技术评估支架性能

 

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图7. 评估由不同集成技术制备的血管支架,以及所采用的制备技术对血管细胞生长和组织血管形成的影响。

 

➣血管支架不仅充当细胞的载体,而且还支持血管组织的形成。 不同的血管组织与相应的准备好的支架相匹配。血管支架的特性包括连通性、3D构型、生物物理特性和生化特性。

➣ 在模型角点的挤压3D打印、EHD 3D打印中的路径规划、易变形结构支架的uv辅助3D打印等过程中,都需要考虑工艺误差来估计制备支架的构型。

➣ 在静电纺丝中,纤维直径可由工艺参数预测。铸件的高脱模精度和乐高式结构的装配精度降低了构型的几何误差,为精确估算奠定了基础。

➣ 还需要评估支架的连通性。支架的连通性有利于细胞间的相互作用。评估支架的生物物理特性至关重要。

 

结论

  1. 未来发展的四个趋势,包括机器学习、近红外光聚合、4D打印以及自组装和基于3D打印的方法的组合。

  2. 讨论了3D打印血管支架在体内形成新的血管组织可行性的重要课题。并提出了3D打印血管支架的建模和制造方法。

  3. 血管支架的3D打印主要由三点组成:基于挤压的3D打印、喷墨3D打印和UV辅助3D打印。特别地,精心设计了用于血管支架的打印材料。并比较和讨论了不同建模和制造方法的优势和应用领域

  4. 为了实现血管支架的高精度制造,涉及包括常用集成技术在内的制备方法。还讨论了基于支架的血管组织工程的意义