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基于挤出型生物打印的透明质酸生物墨水

期刊综述    2021-09-18 15:30

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研究背景

➣生物制造技术为生产具有结构组织的复杂组织提供了新的途径,丰富了组织工程领域。

➣在众多正在研究的(生物)墨水中,透明质酸(HA)及其衍生物因其生物学相关性、细胞相容性、剪切稀释特性以及通过化学修饰来调整所需特性的可能性而脱颖而出。

➣在这篇综述中,作者综述了含羟基磷灰石(生物)墨水的研究进展。

➣与印刷性相关的流变性能、赋予透明质酸所需特性的化学策略、已调查的临床应用、最先进的临床前研究、与类似生物聚合物(bio)墨水相比的优势和局限性以及未来展望。

 

基于挤出型生物打印中透明质酸(生物)墨水

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图1.基于挤出型生物打印的透明质酸生物墨水。

➣HA水溶液具有粘性剪切减薄准备,具有均匀的粘性模量,这意味着打印时没有屈服应力和形状保留。

➣基于HA的(bio)墨水可分为以下几类:i) (bio)墨水,HA是主要成分和独立材料,以单个或多个化学衍生物形式存在,通过剪切稀释和打印后交联保持形状;

➣ii) HA衍生物与天然聚合物或合成聚合物的组合。iii)含有原始或改性HA的组合物,用于提高墨水配方的粘度、最终机械稳定性或生物性能。iv)与机械可胜任的支撑材料组合,如聚己内酯(PCL)。

 

含HA(生物)墨水的流变性能和打印性

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图2.HA基生物墨水的剪切稀释行为

➣(生物)墨水的可打印性是指将材料进行处理,逐层沉积并始终成型为3D结构的能力,该3D结构具有高形状保真度、高分辨率,适合特定应用的机械性能,以及在打印过程中或打印后要有足够的稳定性/完整性。

➣剪切稀释材料表现出两个理想的特性:静止时的高粘度(意味着改善的形状保持性),以及由于在喷嘴中经历较高剪切速率下的粘度降低,在挤出过程中更容易流动。

➣分析了由HAMA和GelMA组成的水凝胶混合物的流变行为和可印刷性。测定具有不同浓度的HAMA/GelMA聚合物共混物的水凝胶粘度与剪切应力的关系。

➣在基于挤出的3D打印中通常发生的剪切应力范围内(100-800 Pa),HAMA浓度最低的杂化水凝胶的粘度低于100 Pa·s,太粘而不能保持打印的形状。因此,选择具有中等浓度HAMA的杂化水凝胶作为生物墨水。

 

剪切稀释和二次交联赋予HA的化学策略

 

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图3. 基于HA的(生物)墨水:用于调节粘弹性的HA功能化和交联方法。

 

➣由于原始HA具有差的机械性能,因此已经应用了几种化学官能化和交联方法,旨在增强、调节或控制HA的粘弹性质,从而保持其生物相容性和生物降解性。

➣ Ouyang等人开发了一种光交联水凝胶三维生物打印的通用策略,通过引入可光操作的毛细管,允许在连续挤压过程中在沉积前进行光曝光。

➣对于HAMA,用于永久形状稳定的第二交联机理是形成连接甲基丙烯酸酯部分的动力学链。

➣HAMA可以与各种可光交联的聚合物(例如GelMA)结合使用,以改善生物墨水的可印刷性和细胞相容性。

➣HAMA与甲基丙烯酸明胶部分交联,得到可挤出的凝胶状液体。通过再次暴露于紫外光,使这种印刷的充满细胞的墨水进一步交联,以获得更硬、更稳定的最终结构。

 

目标临床应用和体内研究

 

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图4. 基于HA的(生物)墨水的应用。

 

➣ 许多论文都致力于开发合适的生物墨水,即在粘弹性特性、生物特性和形状保持之间寻求困难的平衡,而不是具体的临床应用。

➣最具针对性的应用是软骨,这符合该领域研究的持续兴趣。这是意料之中的,因为血凝素具有天然的成软骨特性。软骨是无血管的,由一种密度较低的单一细胞组成,其性质主要由其基质决定。

➣ 为了证明3D打印支架的软骨再生能力,Hung和合作者将3D打印的盘状支架(纤维直径为300μm,相邻纤维之间的间隔为700μm)植入了直径为4 mm的圆柱形软骨缺损中。

➣Ning等人的研究表明,基于HA的打印支架在神经组织工程领域具有应用潜力。该支架促进了雪旺细胞的排列,提供了向背根神经节神经突沿印刷链延伸的亲和性线索。

 

结论

  1. HA是ECM的基本成分,在多种生物学功能中起着关键作用,将其用作生物墨水十分重要。由于其高的生物相容性和细胞相容性,生物降解性和可调节的粘弹性,HA水凝胶在3D生物打印中具有广阔的应用前景。

  2. 基于HA的生物墨水和细胞培养基不影响细胞的生存能力、增殖能力和多能性。这些以激光为基础的技术相对来说还未被用于血凝素生物墨水的研究,并且是光介导交联机制的一个有前途的途径。

  3. 分辨率、打印过程的标准化和墨水打印性的预测仍然是该领域的重要挑战。包含组织形态和动力学要素而引起的复杂性是进一步的挑战。

  4. 基于HA的生物材料作为生物聚合物广泛参与组织再生和药物、药物/生长因子/抗体-递送系统,作为皮内植入物,在伤口愈合、眼科、皮肤病学和整形外科领域具有广泛的应用。