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基于还原聚合的生物打印-工艺,材料,应用和监

期刊综述    2021-09-18 15:28

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研究背景

➣多年来,生物打印领域因其高度自动化的制造系统而备受关注,该系统可在预定位置进行活细胞和生物材料的精确图案化,以增强细胞基质和细胞之间的相互作用。

➣基于VP的生物打印技术具有很高的制造精度,是一种用于各种组织工程应用的新兴生物打印技术。在生物打印过程中利用了不同的光引发剂,以促进用于制造高分辨率复杂组织构建体的交联机制。

 

主要内容

  1. 首次对基于VP的生物打印过程进行了全面综述,对各种生物相容性PI进行了深入的分析和比较,并强调了重要的考虑因素和生物打印要求。

  2. 这篇综述文章报告了其打印过程的详细分析以及光固化方式和PI对活细胞的影响。

  3. 本综述还突出了基于VP的生物打印的重要性,监管挑战,并提出了将基于VP的打印技术转变为组织工程和再生医学领域的必要工具的未来方向。

 

还原聚合生物打印技术

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图1:SLA和DLP生物打印设置的简化示意图

➣在SLA系统中,可通过两种不同的方法固化光固化生物树脂:(i)自上而下的打印方法和(ii)自下而上的打印方法。

➣自上而下的SLA系统中支撑结构的主要作用是促进复杂结构的精确打印,而自下而上的SLA打印过程中的支撑结构对于复杂的悬垂结构的打印至关重要。

➣DLP是用于光固化生物树脂交联的另一种方法。 在DLP中使用数字微镜器件(DMD)有助于立即固化光固化树脂层,而不是SLA中的单个点。

➣对于每种给定的生物树脂,固化深度由树脂暴露在DLP系统中的光的能量决定。这个能量可以通过调节光源的功率和曝光时间来控制。

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图2 简化的2PP设置示意图,在负/正光刻胶内创建聚焦光束,以创建复杂的微观结构。

➣2PP系统是一种双光子吸收(TPA)制造技术,其中使用近红外飞秒激光(典型波长为距钛:蓝宝石飞秒激光约740 nm),以纳米级的分辨率制造精确的3D微结构。

➣ 2PP过程是由焦点区域内的三阶非线性吸收引发的; 飞秒激光束通过油浸物镜紧密聚焦在玻璃盖玻片上的光致抗蚀剂(液态生物树脂)中,从而通过在光致抗蚀剂内移动聚焦光束来制造超出光学衍射极限的高分辨率3D结构。

➣2PP系统的扫描速度通常在每秒毫米的范围内,因为精细结构的形成是在快速扫描速度下发生的。 所需的3D微观结构是通过在制造过程之后用乙醇洗掉未聚合的负性光刻胶来实现的。

 

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图3 不同PI的归一化吸收光谱。

➣PI的选择对于确定聚合速率和影响印刷结构的最终性能至关重要。 PI的化学选择性决定了精细特征的分辨率,因为它确保了预期体积的聚合而不会触发自由基交联的级联。 选择PI的另一个考虑因素是其在亲水条件下的水溶性和效率。

➣PI的细胞毒性可以与PI的细胞摄取量正相关。 疏水性PI可以很容易地扩散穿过细胞膜,而将更多的亲水基团引入PI会减少细胞摄取并降低细胞毒性作用。

➣2PP中使用的PI需要额外考虑,例如平衡横截面值(δ),激光强度,曝光时间和波长。

➣ 生物打印应用的理想PI应具有良好的生物相容性,较高的水溶性和在较长波长下的最大吸收效率。

 

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图4 具有清晰通道结构的生物打印肝组织模型的形态学,免疫组化染色染色打印肝组织模型

➣利用DLP系统可以制作出3D生物打印肝脏模型,该模型可以很好地模拟肝脏的固有结构和细胞组成。

➣来源于人诱导多能干细胞(hiPSCs)的肝细胞与支持的内皮细胞和间充质细胞以一种特殊的方式排列,类似于人肝小叶的解剖结构。

➣ 与单层对照相比,存在3D仿生六边形结构(模拟肝小叶)导致白蛋白和细胞色素P表达增加。

 

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➣软骨组织结构生物打印的主要挑战是有限选择具有强机械性能的合适的充满细胞的生物材料。 

➣天然和合成生物墨水的组合可以相互补充,以与混合软骨构建体产生协同效应。

➣生物打印的软骨构建体在4周的时间内具有780 kPa的高压缩模量,并增强了各种软骨生成基因(Sox9,胶原蛋白II和聚集蛋白聚糖)的表达。

➣将Sil-MA生物树脂用于制造具有良好结构稳定性和生物相容性的环状气管软骨构建体。 载有Sil-MA软骨的软骨细胞的体外组织学评估显示良好的细胞组织和细胞外基质分布。

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图4 还原聚合生物打印的应用

➣ 由于在微流体装置内制造小结构,因此去除液态树脂是非常具有挑战性的。 

➣低粘度树脂的使用以及将光专门限制在预定区域内(以防止过度曝光)的能力对于制造易于去除任何未固化树脂的改进型微流体装置至关重要。 

➣ 基于VP的打印技术的不断发展,具有更高的打印分辨率,将有助于以低成本和快速的方式制造微流体装置。

➣利用其优越的打印分辨率来创建高度复杂的表面形貌,分层结构和高分辨率的细胞构图是有利的,这对于诸如组织工程和再生医学(TERM),药物制造以及复杂的微流控设备的制造等各种应用至关重要。