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梯度组织工程用生物材料制备的进展

期刊综述    2021-09-18 15:27

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研究背景

➣天然组织和器官表现出一系列的空间梯度,从胚胎发育过程中的极化神经管到关节关节处存在的骨软骨界面。

➣这些异质组织中强大的结构-功能关系激发了对可在工程组织中复制生理梯度的方法开发的深入研究。

➣在这篇综述中,作者考虑了天然组织中存在的不同梯度,并讨论了它们在功能组织工程中的至关重要性。

➣在此基础上,作者将现有的制造方法整合为四类:增材制造,组件重新分配,受控相变和后改性。并通过最近的示例进行了说明,突出了该领域的突出趋势,并概述了梯度制造的一组标准和前景。

 

增材制造

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图1.四种梯度构建策略

➣增材制造是梯度制造的一种直观方法,其方法包括顺序分层,3D打印,受控流体混合和静电纺丝。

➣最近的研究集中在不需要中间粘合剂就能产生材料层的方法上(图1)。向模具中加入液体前驱体,然后进行部分交联,可以重复以建立顺序的层状结构。

➣之前的研究都涉及到材料沿梯度轴在不同空间坐标处的直接沉积。另一种方法是从一个同质系统开始,使用一个作用力将组件重新分配成一个梯度(图1B)。

➣另一种方法是通过空间控制的交联形成梯度,这对于制造具有建筑或机械梯度的材料特别有吸引力(图1C)。

➣此外,通过对预先形成的固体或水凝胶进行后改性(图1D), 这种方法最容易用于生产具有成分梯度的材料。

 

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 图2. 增材制造梯度材料结构

➣最近,Guo和同事使用这种方法在堆叠的丝素蛋白水凝胶中创建矿化肽的成分梯度(图2A)。

➣另一种替代策略是3D生物打印,其中细胞可以用无生物材料或基于生物材料的生物墨水打印。

➣高能量工艺,如选择性激光烧结,不适合打印活细胞,但挤压打印,喷墨打印和石印基打印都可以用于制造具有高细胞活力的结构。 生物墨水中包含的细胞提供了直接制造确定的细胞梯度的机会。

➣在2019年,Idaszek和同事使用混合了掺杂的基于藻酸盐的解决方案,以对分级加载细胞的构建体进行生物打印,以模仿天然软骨的ECM组织(图2B)。

 

组件的重新分布

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图3. 组件的重新分布方法构建梯度材料结构。

➣2020年,Forget和同事说,基于颗粒对流的原理,涡旋混合可以用于按大小重新分配干燥的蔗糖微粒。以蔗糖微颗粒作为多孔剂模板形成具有孔径结构梯度的聚酯醚支架(图3A)。

➣为了在骨软骨组织工程过程中局部刺激成骨细胞的分化和矿化作用,通过使用受控的混合过程来重新分配流体成分,用来显示BMP-2跨过载有hMSC的GelMA水凝胶的梯度(图3B)。

➣一种替代方法是使用微流体装置来产生可控的流动剪切拉伸和扩散扩散, 最近,在不使用微流体的情况下,热诱导的对流已用于形成带有成分梯度的生物材料。

➣在2020年,Xu和同事报告了利用电场迁移形成具有组分梯度和机械梯度的生物材料。在这项工作中,薄层富丝纳米纤维移动到施加电场的阳极,移动动力学随周围聚合物(凝胶、n -异丙基丙烯酰胺或无定形丝纳米纤维溶液)的凝胶化速率而调整(图3C)。

 

受控的相变方法

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图4. 受控的相变方法构建梯度材料结构。

➣ Major团队最近使用梯度光掩模生产了具有连续机械梯度(5-38 kPa)的GelMA水凝胶。封装在低硬度区域中的脂肪干细胞表现出增加的细胞和核体积,并增强了机械敏感蛋白的核定位(图4A)。

➣ 使用单向冷冻过程在聚乙烯醇(PVA)水凝胶的结晶度中产生转变。 这可能是由于PVA的异常水凝胶化机制所致,在该机制中,冰晶会诱导形成有助于网络交联的局部聚合物微晶。

➣ 此方法后来扩展到PVA和HA的半互穿网络,从而将刚度范围扩大到20–200 kPa。

➣类似的方法已经被用于制造通过液体前驱体移动的冰锋,引发冰结晶,并产生具有不同孔隙度的材料。

 

后改性方法

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图5. 后改性方法构建梯度材料结构。

➣扩散可用于在预制的Matrigel上形成双功能交联剂的梯度。交联剂被固定在Matrigel上,未受光照射,并用作反应性碱基以结合信号量3A(Sema3A),该信号量也通过扩散梯度引入(图5A)。

➣ 基于受控的广告吸附或扩散的策略相对简单易行; 但是,它们通常需要一组优化的参数,这些参数会限制分子过程的速率而又不会完全阻止它。

➣此外,还报道了正交组成梯度,使用顺序滑动光罩将不同的肽固定在降冰片烯官能化的基于HA的水凝胶上(图5B)。

 

结论

  1. 本综述中提出的许多研究都集中在骨软骨组织工程上,其中梯度生物材料用于体外骨骼和心脏组织工程以及体内神经再生。

  2. 新方法的不断探索,为此,作者提出了一套理想的梯度制备标准:产生生物学相关,复杂和动态梯度的能力,广泛使用的设备的使用以及系统的多功能性,可重复性和健壮性。

  3. 作者希望这篇评论会帮助并激发那些寻求开发新的梯度生物材料制造方法的人,以及那些将现有技术应用于工程梯度组织的人。