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可扩展的微制造载药核壳片剂

公司新闻    2021-09-22 16:10

Doi:10.1088/1758-5090/ab97a0

 

具有可调节释放曲线的口服片剂已经出现,以增强在不同临床条件下治疗的有效性。尽管之前已经研究了具有可调释放曲线的片剂的概念,但是缺乏快速和可扩展的生产技术限制了其广泛的应用。在这项研究中,开发了可扩展的制造方法来制造控释聚酸酐片剂。还提出了一种新的聚合物核-壳片剂设计,该设计与微细加工程序相结合,可实现小型片剂个性化药物所需的可调释放曲线。在新的片剂设计中使用可表面腐蚀的聚合物载体可实现可调节的释放曲线,并改善了输送系统的载药量,从而可以向患者输送所需量的具有理想模式的柔性治疗剂。提出的制造技术允许可缩放生产具有精确医学所需的高分辨率的个性化片剂,因此具有很高的临床翻译潜力。

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图1“增加”释放剖面的核壳平板设计示意图。核是橙色的,壳是灰色的部分。(A)表示芯最靠近顶面的三维(3D)视图和(B)前视图。外壳由相同的聚合物制成,厚度大于芯子另一侧的高度。(C)当将片剂浸入磷酸盐缓冲盐水(PBS)中时释放含药部分。(D)用于样品片剂设计的药物的预期释放曲线,其沿着片剂的高度呈线性增加的可蚀表面积。

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图2.可扩展的制造平台,用于制造具有可调释放曲线的片剂。(A)吞吐量设计的微制造,以创建平板电脑核心。(i)紫外线(UV)照射到SU-8层,该层覆盖有印刷的光掩膜,其中包含药片核心的通过量图案(在这种情况下,是释放曲线设计的增加)。(ii)包含压纹特征的SU-8型正模。(iii)将PDMS倒在SU-8模具顶部,并在烤箱中固化后剥离最终的负PDMS模具。(iv)两个聚二甲基硅氧烷(PDMS)层,夹在两个刚性聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)片之间,两个聚甲基二甲基硅氧烷(PDMS)层设有孔,这些孔设计成嵌入螺母以在PDMS层上施加均匀的力。使用均匀的力挤压两个PDMS层可消除引入微流体网络的溶液的潜在泄漏。(B)使用(i)设置用于制造片剂核的生产量来制造核壳片剂的生产量的示意图。微流体通道由从储层注入的含橙色G染料的聚合物溶液填充。真空泵帮助溶液流过网络。第一轮紫外线曝光用于固化连接的特征。(ii)将微制造的特征放置在PDMS孔中并对齐。空的空间中充满了没有任何橙色G染料的相同聚合物。使用第二轮紫外线曝光来制造最终的片剂。(三)制造PDMS微流控芯片的片剂核心。(i)制造SU-8主模具以制造PDMS复制模具。(ii)将两个具有镜像图案的PDMS层彼此叠放,以创建介于600μm深度之间的微流腔。(iii)使用夹具挤压两个PDMS层,以消除潜在的泄漏。(iv)在均匀分布的螺钉下,使用两块PMMA片材在PDMS层上施加均匀的力。

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图3改进片剂设计以提高装载能力的示意图。(A)单臂(B)双臂(C)和四臂平板电脑设计的前视图。

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图4 四个圆柱形片剂(A)直径的线性缩小轮廓。(B)四个圆柱形药片的高度。(C)监测圆柱形片的水平方向,测量直径降低率;(D)监测圆柱形片的垂直方向,测量高度降低率。

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图5.使用3D打印母模制造的PDMS井的开发。(A)立方3D打印主模具,使用该主模具创建的PDMS立方孔,以及在立方PDMS模具中制造的三种立方形状的表面腐蚀聚合物。(B)立方井设计的修订版,在模具和印刷的主模具的两端均带有两个对准器。(C)修改后的圆柱孔设计和打印对象。(D)最终优化的圆柱孔设计,带有四个用于固定药片芯的对准器。

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图6. 释放量不断增加的核壳片剂的通量制造。(A)创建微米级平板电脑核心的吞吐量平台。(B)将固化的微制片芯浸没在PDMS孔中,以制成片剂的外壳。(C)从PDMS孔上剥下三个相连的核壳片剂。(D)三个分开的增加释放曲线的片剂。

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图7.核壳片剂的恒定释放曲线。(A)在片剂正视图中示出了片剂芯的示意图,该片剂芯从顶部沿着其高度和片剂芯的位置具有从顶部恒定的表面积。(B)在PBS中腐蚀时制成的恒定释放曲线核壳片剂。(C)诱导后约5小时的线性分数药物释放和左上角的恒定药物释放速率。

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图8.递减释放曲线型核壳片剂。(A)药片芯的示意图,从顶部开始沿着其高度和药片芯的位置从顶部开始依次减小表面积,然后以正视图显示。(B)制造的增减片剂核。(C)在PBS中腐蚀时制作的递减释放曲线型核壳片剂。(D)约4.5小时的诱导期后橙色G模型化合物的分数释放以及左上角的释放率递增-递减。

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图9.改进的核壳片剂设计,以增加递送系统的装载量。(A)三粒核壳片剂,分别制成从左到右分别具有单臂,两臂和四臂核心的恒定释放曲线。(B)诱导期后释放的橙色G的累积量以及线性拟合曲线对单臂(蓝线),两臂(绿线)和四臂(红线)的释放数据。斜率显示恒定释放速率,单位为mg / hr。制成的核壳片剂具有恒定释放特性,同时在PBS中侵蚀了(C)一臂,(D)两臂,(E)和四臂片剂。