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瞬时纳米复合

技术优势    2022-10-08 10:05

 

 

(一)技术背景

 

 

近年来,载药纳米粒子在小分子药物及蛋白质惭输送、医学影像及诊断和光热治疗等生物医药领域受到了越来越多的关注。药物递送系统(DDS)不仅可以减缓病人的痛苦,延长生命,还可以成为药物新剂型而提高经济效益。过去几十年里,材料化学领域尤其是纳米制备技术的进步促进了DDS的发展,通过控制纳米颗粒(NPs)的材料、尺度和形貌,新型药物载体不仅被赋予可降解性、生物相容性、靶向性、刺激响应性等新的特点,而且关系到药物在生物组织内的分布和有效利用度。逐渐发展成熟的制备技术包括纳米沉淀、乳液相转变、微流控、自组装、纳米印记等。

在前人研究工作的基础上,我公司与美国约翰霍普金斯大学(John Hopkins University)合作开发了瞬时纳米复合(Flash Nano-Complexation)技术,用以实现连续、可扩展地制备多种纳米颗粒。以PEI/质粒DNA纳米粒为例, FNC制备聚电解质复合纳米粒子的第一个实例,展示出FNC工艺与“标准”间歇混合法的通用性和独特性。

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此过程类似于上述瞬时纳米沉淀(FNP)工艺,通过在快速微混合条件下建立均相过饱和条件使得疏水性嵌段共聚物组装体可控沉淀制备出纳米颗粒。FNC和FNP的一个关键区别是前者生成纳米粒子是聚电解质组装的结果,而不像FNP那样依赖于溶剂诱导的过饱和度和共聚物的沉淀,而FNC的相分离是聚电解质络合等机理诱导的。与本体混合法相比,FNC工艺允许在连续流动操作过程中形成均匀的聚集体和尺寸,这适合于规模化生产。FNC也有可能提供更高程度的粒度和分布控制,并改善胶体稳定性。尽管使用FNP方法对两亲性共聚物纳米粒子的自组装进行了广泛的工作,但没有工作表明在相似的混合条件下纳米粒子对更多材料种类的广泛适用性。

FNC与FNP技术对比

 

   Flash Nano-Complexation (FNC)

   Flash Nano-Precipitation (FNP)

   适用体系

   聚电解质组装、

   金属离子配合络合、

   氢键相互作用、

   两亲性嵌段聚合物相分离

   聚电解质组装

   发生时间

   先发生,时间短

   后发生,时间长

   产品性能

   粒径及其分布等可调整范围更大

   可调整范围不大

   量产实施性

   更适合规模化生产,通量高

   难度更大,稳定性不高

 

 

一般而言,complexation的时间尺度小于precipitation的时间尺度,complexation先发生,而后precipitation再发生。因此soluble drugs先和ion-pairing agents复合成为hydrophobic核,而后两亲高分子precipitate在核上形成纳米粒。

 

 

(二) 发展历程

 

 

2017年

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我们设计了4入口反应器,利用蛋白质与壳聚糖(cs)等天然高分子之间的聚电解质络合作用,通过FNC技术实现了壳聚糖、三聚磷酸(TPP)和胰岛素的水溶液在快速混合条件下(RE>1600)制备胰岛素纳米粒。

 

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2019年

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我们通过多步连用,实现在产物表面的层层组装和修饰,更好的实现对药物的包埋和保护,控制释放行为。通过这个方法,我们以胰岛素为模型蛋白药物,以负载胰岛素的HTCC/TPP纳米复合物为纳米核。该研究结果表明,使用FNC装置对纳米治疗药物进行肠内包封,可以使药物制剂具有更好的尺寸可控性、批式重复性和均匀的表面涂层,从而显著提高胰岛素的口服生物利用度,显示出其巨大的临床转化潜力。

 

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2019年,FNC技术还可以通过金属离子与配体之间的配位络合作用而形成纳米颗粒物。这个发现极大的拓展了FNC技术的所适用的材料体系、产物种类和应用领域。

 

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在最新的研究中证实,FNC是一种简单有效的通过多重氢键的弱相互作用实现小分子药物传递的方法。

 

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